1.概述
知识产权对每个行业（图14.1）都至关重要，其范围不仅限于专利。本书重点介绍了新药开发中的专利申请过程。
图 14.1 知识产权类型
DOI: 10.1201/9781003392026-14
“专利”一词起源于“专利证书”，这是一种授予特定对象特定特权或权利的公开信函。自1421年Filippo Brunelleschi因在佛罗伦萨的一项农业发明获得最早的记录在案的专利以来，各国已经发展了自己的专利规则，包括专利授予的持续时间、专利类别和申请程序。对生物制药发现进行专利申请对于商业化至关重要。这些产品的开发涉及漫长而昂贵的周期，通常超过十亿美元。这种投资需要保护产品的独占性以收回成本。存在两种独占性：一种来自授予的专利，另一种在美国，作为监管独占性，从上市日期起持续12年，与专利保护无关。制造商努力避免专利侵权，以防止诉讼或市场准入障碍。许多没有接受过专利培训且不熟悉专利的科学家和技术人员可能没有意识到，专利与科学出版物有显著不同；专利是法律文件，需要精确的细节，这对于新的生物制剂至关重要。
新药实体可以通过其化学结构、合成方法或新用途来获得保护。虽然化学实体的制造方法可能不是产品合成的专属方法， 生物药物可以获取多个专利，涵盖上游和下游过程以及纯化。表14.1列出了保护生物药物的51,566项专利，按保护每个实体的专利数量排序。此数据库有助于决定开发哪些产品，并帮助为获批的生物产品创建自由操作文件。
2.专利舞蹈
生物仿制药的出现通过提供更易获得的治疗方式，推动了医疗保健的进步。然而，生物仿制药的开发和商业化面临挑战，尤其是制造商和参考产品赞助商之间的专利纠纷。在美国，《生物制品价格竞争和创新法案》（BPCIA）下建立的“专利舞蹈”旨在解决这些挑战。本文全面探讨了专利舞蹈，讨论了其历史、当前状况、已解决和待定的案例，以及其影响和未来前景。
专利舞蹈始于2010年的BPCIA，旨在在保护参考产品赞助商的知识产权的同时平衡竞争。BPCIA为生物仿制药引入了监管框架，并概述了专利舞蹈过程作为解决专利纠纷的手段。随着时间的推移，法律挑战和法院裁决，特别是2017年具有里程碑意义的Amgen诉Sandoz案，塑造了对专利舞蹈的解释和实施。这一过程在监管指令和持续的法律发展的指导下不断发展。美国食品药品监督管理局（FDA）发布了指导文件，澄清了专利舞蹈的某些方面，如信息交换和时间安排，简化了过程，以有效解决专利纠纷。
此外，专利舞蹈导致越来越多的案例得到解决。生物仿制药制造商和参考产品赞助商都利用这一过程进行谈判和解，交换专利信息，并偶尔进行诉讼。这些解决方案展示了专利舞蹈在解决专利纠纷和促进生物仿制药进入市场方面的有效性。
已解决和待定案例：一些重大案例已通过专利舞蹈过程找到解决方案，突显了其有效性。例如，Amgen和Sandoz就Zarxio以及Genentech和Celltrion就Truxima之间的法律纠纷。这些案例不仅影响了对专利舞蹈的解释，还建立了法律先例，为未来纠纷提供指导。然而，重要的是要注意，通过专利舞蹈解决的案例数量相对较低，与生物仿制药申请总数相比。许多纠纷是通过这个正式过程之外的谈判解决的。一些案例仍在待定中，等待通过持续的谈判或潜在的诉讼解决。这些待定案例强调了专利舞蹈在平衡竞争和知识产权方面的重要性和必要性。
专利舞蹈在生物仿制药领域发挥着至关重要的作用，提供了一个结构化的框架来解决专利纠纷。从全面的角度来看，它既具有优势也面临挑战。它作为生物仿制药制造商和参考产品赞助商之间的沟通平台，使他们能够交换专利信息，并可能减少围绕纠纷的不确定性。此外，它为早期解决专利侵权问题提供了途径，从而促进生物仿制药更有效地进入市场。
然而，挑战依然存在，尤其是与专利舞蹈过程相关的复杂性和成本。批评者认为，其复杂性可能耗时且繁琐，可能会延迟生物仿制药的市场准入。随着生物仿制药市场的扩大和新纠纷的出现，平衡保护知识产权和促进竞争以造福患者和医疗保健系统变得越来越重要。
未来，专利舞蹈的改进和修改可能会解决这些挑战并简化过程。努力实现专利舞蹈程序的国际协调可能促进各管辖区之间的一致性。此外，随着生物仿制药领域的不断发展，监测不断变化的法律环境和监管发展至关重要。正在进行的法院案件和潜在的立法变化可能会显著影响其有效性。包括生物仿制药制造商、参考产品赞助商、监管机构和政策制定者在内的利益相关者需要合作并积极参与讨论，以确保专利舞蹈过程继续在竞争和知识产权保护之间取得适当的平衡。
从更广泛的角度来看，专利舞蹈是生物仿制药监管框架的重要组成部分。它不仅促进了创新和生物仿制药产品开发，还保护了知识产权，鼓励在研究和开发中继续投资。最终，一个有效的专利舞蹈过程可以促进一个充满活力和竞争力的生物仿制药市场，提高患者获得负担得起的治疗的机会。
专利舞蹈已成为解决生物仿制药领域专利纠纷的关键过程。其历史特点在于法律障碍和重大的法院裁决，这在很大程度上影响了对它的理解和执行。虽然程序仍在发展中，但监管建议和已解决的案例展示了其在解决专利冲突和使生物仿制药进入市场方面的有效性。然而，障碍依然存在，需要持续的努力来在促进竞争和维护知识产权之间取得微妙的平衡。专利舞蹈的未来轨迹取决于持续的改进、全球协调努力以及适应不断变化的生物仿制药领域。成功应对这些挑战可能会看到专利舞蹈加强一个繁荣的生物仿制药市场，为患者、医疗保健提供者和制药行业带来优势。
待定的美国地方法院BPCIA诉讼 阿弗利伯 地诺单抗 纳他珠单抗 托珠单抗 已解决的美国地方法院BPCIA诉讼 阿达木单抗 贝伐珠单抗 促红细胞生成素α 依那西普 非格司亭 英夫利昔单抗 聚乙二醇非格司亭 利妥昔单抗 曲妥珠单抗 乌司他单抗
来源：感谢Big Molecule Watch，https://www.bigmoleculewatch.com/ bpcia-patent-litigations/，最后更新日期：2023年6月1日
生物仿制药专利舞蹈的历史可以追溯到2010年美国《生物制品价格竞争和创新法案》（BPCIA）的颁布，该法案是《平价医疗法案》（ACA）的一部分。它旨在为生物仿制药的批准和市场准入建立一个简化的途径。BPCIA中的专利舞蹈条款旨在平衡竞争和保护参考产品赞助商的知识产权。尽管立法没有明确提到“专利舞蹈”一词，但它概述了解决生物仿制药制造商和参考产品赞助商之间专利纠纷的过程。专利舞蹈历史上的主要里程碑如下：
1.BPCIA的颁布（2010年）：为生物仿制药引入了监管框架，并包括了专利舞蹈条款，旨在实现高效的批准途径，同时允许参考产品赞助商主张专利权。
2.法律挑战和解释：颁布后，围绕BPCIA条款的解释出现了法律辩论，特别是专利舞蹈。审查集中在交换专利信息的时间和要求等方面。
3.Amgen诉Sandoz案（2015-2017年）：涉及Amgen和Sandoz之间关于Zarxio（Amgen的Neupogen的生物仿制药）的纠纷，该案上诉至美国最高法院，导致一项具有里程碑意义的裁决，澄清了专利舞蹈的某些方面。在Amgen诉Sandoz案中，最高法院解决了生物仿制药申请人是否有义务完成整个专利舞蹈过程，以及参考产品赞助商是否可以在生物仿制药商业化之前提起侵权诉讼的问题。最高法院裁定，生物仿制药申请人没有义务完成整个专利舞蹈过程，可以选择退出某些步骤。此外，法院认为，参考产品赞助商甚至可以在生物仿制药商业化之前提起侵权诉讼。这一裁决为专利舞蹈过程提供了关键的指导和澄清。
4.随后的法律发展：在Amgen诉Sandoz裁决之后，出现了关于专利舞蹈的随后法律案件和纠纷，为这一监管过程的持续发展做出了贡献。这些案件在塑造对专利舞蹈条款的解释和理解方面发挥了重要作用。
5.持续改进和监管指导：在Amgen诉Sandoz案之后的几年里，监管当局和组织提供了额外的指导，以进一步完善专利舞蹈过程。美国食品药品监督管理局（FDA）发布了草案和最终指导文件，涉及专利舞蹈的各个方面，如信息交换、时间安排和争议解决。这些监管指导文件旨在为专利舞蹈过程带来更多的清晰度和可预测性，为利益相关者提供了一个更清晰的框架来解决专利纠纷。它们涵盖了诸如交换中涉及的专利类型、信息交换的时间以及不遵守专利舞蹈条款的后果等问题。
6.国际视角和协调努力：虽然专利舞蹈主要与美国相关，但其他国家和地区也开发了自己的程序来解决与生物仿制药相关的专利纠纷。对专利舞蹈类似过程的国际视角各不相同，一些司法管辖区采取了类似的步骤，而其他地区则使用不同的机制。协调专利舞蹈程序的努力已经出现，以简化不同司法管辖区的过程。像世界卫生组织（WHO）和国际药品制造商协会联合会（IFPMA）这样的组织已经参与了讨论和倡议，以鼓励在全球范围内解决生物仿制药专利纠纷的一致性。
7.持续发展和未来方向：随着新的法律挑战、法院裁决和完善的监管指导，专利舞蹈的历史仍在不断发展。专利舞蹈过程相对较新，利益相关者仍在获得经验和适应其复杂性。展望未来，关于专利舞蹈的持续讨论和辩论包括对潜在改进的建议，如增加清晰度、更明确的时间表和减少诉讼负担。这些讨论可能会影响专利舞蹈的未来，以及旨在提高其有效性和效率的可能的立法和监管变化。此外，生物仿制药在医疗保健中日益增长的重要性以及全球生物仿制药批准数量的增加可能会促使进一步的国际协调努力和跨司法管辖区的合作，以建立解决专利纠纷的一致方法。生物分子上的众多专利为参与开发和生产生物制药产品的科学家和技术人员带来了挑战，阻碍了制造程序的设计。如后所述的自由操作文件，为创造新过程所用技术设定了界限。保护专利权需要正式行动，如保密协议、验证发明和及时的专利申请。因此，科学家和技术人员需要基本了解知识产权保护，以便与法律团队有效合作。
3.专利格局
本章深入探讨了专利，这是知识产权的一个关键方面。专利通常在各种法律管辖区授予，主要界定了关于新颖性、非显而易见性和实用性的发明界限。知识产权包括其他组成部分（图14.1）。
截至2020年5月，美国已颁发超过一千万个专利。美国最初的专利授予于1790年（那年颁发了三项专利），直到1836年才首次向外国人颁发专利。专利驳回率因技术和有趣的是，因发明者的美国公民身份而有很大差异（表14.2）。
“能发明的东西都已经被发明了。”
美国专利局局长Charles H. Duell在1899年告诉麦金利总统废除该办公室
图14.2显示了2004年至2018年全球160个专利局报告的全球专利申请情况。
表14.3列出了世界各地专利搜索资源的链接。全球有超过160个专利局。
4.专利法基础
专利授予持有人在美国（或专利持有人所在国家）禁止他人生产、使用、销售或进口专利发明的权力，为期一定时间（通常从专利申请日期起二十年）。未经授权的行为侵犯了专利，可能导致金钱处罚和法律后果。专利独占权的目的是激励创新，使专利持有人能够收回研发成本。专利持有人通过免受竞争和为专利产品设定更高的价格而受益于独占权。这种保护对于像药品这样昂贵的生产商品尤其重要，一旦上市就很容易被复制。药品专利不仅限于活性成分，还涵盖了药物或生物制剂的各个方面。这些“次要专利”的主张包括：
药物的使用方法（例如，治疗特定疾病）；制造方法或用于创造药理的技术。
与活性成分相关的额外物质，如中间体；或给药的技术或技术。
14.4.1 药品专利实践 概述的做法，被专利持有人视为合法行使专利权，但被反对者批评为剥削性策略，滥用专利系统，违背了国会的意图。
此外，“常青”（也称为专利“分层”或“生命周期管理”）是一种制药公司通过获取新专利来延长其药物专利垄断的过程，当旧的专利到期时。值得注意的是，由于药品的不同方面都可以申请专利，一个药品产品可以受到许多专利的保护。常青的批评者认为，次要专利通常涵盖药品产品的微小变化或辅助成分，有效地将专利保护期延长到国会设定的预期期限之外。然而，辩护者认为，额外的专利必须包含对现有产品的重要新发现或改进，经历与任何其他专利相同的可专利性和审查程序。
此外，“产品跳跃”描述了一个品牌制造商利用其主导市场地位，鼓励从即将到期的专利药物转移到具有较晚到期专利的新版本的过程。这可能包括引入缓释形式、不同剂量、改变给药方法或对药物进行轻微化学修改。品牌制造商使用市场营销活动、折扣和回扣来激励这种转变，通常以“硬转换”或“软转换”的形式。产品跳跃的批评者认为，新产品通常提供最小或没有临床效益，主要服务于延迟仿制药竞争。相反，辩护者声称制造商有合理的理由开发和专利新产品，通常导致临床优势，如更少的副作用或提高患者依从性。
此外，“专利丛林”指的是品牌制造商获取与单一产品相关的多个专利的策略，阻碍竞争对手进入市场或使其成本过高和风险太大。根据最近对美国销售总额前十二名药物的调查，制造商平均每种药物获得71项专利。对专利丛林的担忧普遍存在，特别是在生物制剂与小分子化学药物之间，部分原因是开发活细胞药物所涉及的复杂性，为专利新颖技术或使用不同的细胞生长介质或剂量变化提供了各种选择。批评者认为，专利丛林是通过专利微小或次要创新形成的，显著延迟了竞争，因为仿制药或生物仿制药必须导航或挑战每项专利，产生高成本和复杂性。然而，支持者认为，这些专利代表了专利法鼓励的进步，每个都在专利审查过程中得到验证。
“付费延迟”和解。当仿制药（或生物仿制药）制造商为某些未到期专利覆盖的产品提交简化申请时，品牌制造商可能会根据Hatch-Waxman和BPCIA程序开始专利诉讼。一些品牌制造商支付（或以其他方式补偿）仿制药生产商，以换取仿制药生产商同意推迟市场推出。最高法院裁定，这种称为“反向支付”或“付费延迟”的方法在某些情况下可能是合法的专利独占权行使，但在其他情况下可能违反反垄断法。付费延迟协议的批评者认为，品牌制造商使用这种方法来保护弱专利免于无效；然而，由于付费延迟协议结束了诉讼，专利有效性和侵权问题仍未得到解答。因此，批评者认为付费延迟通过允许品牌制造商（1）避免其专利被无效的危险，（2）推迟仿制药竞争进入市场，以及（3）延长公司对指定药物的独家营销权，从而损害竞争。辩护者认为和解是降低诉讼成本和风险的合理方式，指出大多数索赔都在法律的所有领域得到解决。此外，辩护者声称案件可能以品牌制造商获胜告终，从而禁止竞争，直到专利期限届满。辩护者认为，解决案件确保仿制药在专利期限届满之前进入市场。
最后，尽管分别讨论，反对者认为这些策略可以结合使用。例如，品牌制造商可能使用付费延迟和解协议以及产品跳跃来推迟仿制药进入市场。通过将市场转移到受专利独占权保护的新产品，品牌制造商可以有效地延迟竞争。
4.2.美国专利要素
专利作为一种许可证，限制他人使用或实施一项发明。如果发明人的创造侵犯了其他发明，哪怕只是部分，他们也不能实施自己的发明。例如，当申请一种意外药物的新应用专利时，其他人被禁止使用该药物进行发明人设计的具体治疗。然而，如果药物分子受到化学专利的保护，发明人保留了使用该药物进行治疗的权利。本质上，专利本身限制了一项发明的使用。要获得专利资格，一项发明必须满足某些标准：独特性、非显而易见性和重大实用性。“新颖和创新”一词意味着该发明在专利申请提交日期前一年内不得在任何地方公开披露。重要的是，这一年度宽限期在其他国家不适用。独特性和非显而易见性要求创新的发展过程中必须有创造性。实用发明与欧盟的实用申请不同，可以有多种定义：
• 用于实现有用目的的套件
• 合成或加工的方法或过程
• 机器
• 制造物品
• 物质组成（如化学化合物），或
• 提高上述任何类别。说明书是对发明的全面描述，包括其创建和使用的说明。它应该以一种方式表达，使该领域的专家能够复制和应用创新。有关准备专利申请的当前法规和方法，应咨询美国专利局的网址（https://mpep.uspto.gov/RDMS/MPEP/current），截至2020年6月，即本书的出版日期。在美国，专利授予个人，他们随后可以将专利转让给他人或在其他司法管辖区申请专利。每个共同发明人至少需要对专利的一个论点做出艺术性贡献，不包括在研究论文上的共同作者。专利申请是一个结构化的文件，包含各种要素，遵循大多数全球专利局的典型格式，但标题的命名和展示顺序可能有所不同。
4.2.1.发明名称
发明的标题应简洁，限制在500个字符以内，并尽可能精确。
4.2.2.相关申请的交叉引用
在非临时实用专利申请中，如果要求先前提交的共同申请的利益，则必须在说明书中标题之后提供对每个先前申请的引用，按照法律120、121或365(c)的规定。
4.2.3.关于联邦资助研究或开发的声明
如果适用，应包括有关在联邦资助的研究资助或内部计划下开发的创新的权利的声明。
4.2.4.发明背景
这一部分包括关于发明预期用途的声明，以及相关美国专利分类定义或发明主题的总结。这部分以前被称为“发明领域”或“技术领域”。这部分还应提供信息的总结。
4.2.5.发明简介
本节应以总结形式介绍所谓的发明内容、目的或一般概念。概述中将突出发明的好处以及它如何解决说明书中先前已知的问题。描述与摘要不同。
4.2.6.发明背景
发明背景应包括以下要素：(1) 发明领域：描述发明所属的艺术形式，可能总结美国的相关工作相关专利分类定义。这应特别涉及主题事项。(2) 相关艺术的描述，以及适用的数据光盘。
4.2.7.图纸简述
在有附带图纸的情况下，提供所有图号（例如，图1A）的编号列表，并附有清晰说明，阐明每个图的内容。
4.2.8.发明详细说明
说明书中的描述与摘要不同。在这里，提供了创新、其创建和应用的详细而精确的解释。这一节应区分发明与先前的作品和其他发明。生物医学专利描述经常结合涉及材料和程序的实验。
4.2.9.权利要求或权利要求
这些论点作为发明的定义特征，构成了其法律保护的基础。权利要求或论点必须明确识别并主张被视为发明的主题事项。它们建立了专利保护的范围。权利要求最重要的部分包括：
• 范围：每个论点应包含一句话，可以是宽泛的或狭窄的，但不能同时两者都是。狭窄的权利要求比宽泛的权利要求提供更具体的详细信息，可能通过具有不同范围的多个权利要求使发明的各个部分获得法律所有权。
• 重要特征：在制定权利要求时，考虑各种因素：
• 专利审查员评估每个权利要求的有效性，根据其优点批准或拒绝。因此，权利要求中使用的语言经常重复强调发明的新颖性。
• 权利要求的初始短语定义了创新的类别，在某些情况下，还定义了其目的，如“诊断测试套件”或“治疗癌症的组成”。
• 权利要求评估：每个权利要求由专利审查员单独评估。制定涵盖发明各个方面的权利要求可以最大化覆盖范围。创建一个初始权利要求并在较窄范围的权利要求中引用它，确保在某些或全部权利要求中包含特定的创新特征。
4.2.10.公开摘要
摘要总结了引言、声明和图纸中发现的公开内容；摘要必须指明发明所属的技术领域，提供对技术问题、发明解决技术问题的核心以及发明的主要应用或用途的清晰理解。
4.2.11.图纸
如果需要草图来理解专利的主题事项，则必须将草图包含在专利申请中。声明中列出的发明的每个特征都必须在草图中描绘出来。如果缺少图纸，申请可能被视为不完整。在每张专利图纸中，必须显示声明中列出的发明的每个方面。
4.2.12.宣誓或声明
宣誓或声明必须包括以下信息：(1) 执行宣誓或声明的发明人或共同发明人的法定姓名；(2) 其针对的申请；以及(3) 证明宣誓或宣布真实发明人的人员是声明或共同发明人之一。声明是一个简短的文件，每个发明人都需要声明对发明的所有权。
4.2.13.序列列表（如有必要）
氨基酸和核苷酸序列，被认为是概念性的，如果发明的一部分，则必须使用。这一部分必须披露核苷酸和氨基酸序列，符合专利规则1.821、1.822、1.823、1.824和1.825（37 CFR 1.821 专利申请中的核苷酸和氨基酸序列披露和WIPO标准ST.25（1998））。
4.3.专利类型
实用专利涵盖新颖的方法、配方或小工具，而设计专利保护制造物品的新装饰设计。植物专利为任何通过无性繁殖产生的不同且新颖的植物类型提供保护。实用和植物发明的专利通常从颁发之日起有效期为20年。必须按时支付适当的维护费用。设计专利从颁发之日起有效期为14年，无需持续维护费用。专利是个人财产，允许所有者随时出售、转让或转移。在侵权情况下，差异可由有关当局或管辖区进行仲裁。在识别违规行为后，可决定对合法所有者进行制裁和赔偿。在1990年代，世界贸易组织为所有专利所有者建立了一组最低权利，包括从申请提交日期起20年的专利有效期。
4.4.非专利发明
未经改变的天然产品不能获得专利。天然化学物质、基因、蛋白质或未经修改的动植物种类不能获得专利。然而，如果修改是有益的，自然对象的修改版本可以被版权保护。在有用的设备、化学物质或诊断测试中使用的天然成分可以获得专利。总之，与其尝试将基因或蛋白质作为物质组成进行专利申请，专利权利要求应专注于基因或蛋白质的非显而易见的功能性用途或修改形式。自然法则、物理事实、抽象概念以及各种艺术作品不受专利保护。这些元素不受版权保护，但可以复制。美国专利商标局不会授予被认为无用、技术上不可能（例如，永动机）或违背公共道德的技术的专利。专利法第101节（“国会类别”）允许对任何过程、机器、制造品或物质组成进行专利申请。然而，某些发明，如抽象思想、自然事实和自然法则，不属于这些类别，被视为司法例外。自2012年以来，最高法院发布了三项重要裁决，禁止对某些类型的发明进行专利申请。这些裁决禁止了医疗诊断和研究（Mayo v. Prometheus）、以自然核酸序列为特征的人工DNA（与分子病理学协会v.Myriad Genetics或Myriad Genetics）、以及用于金融交易或其他“抽象概念”的计算机硬件/软件（Alice裁决）的专利。虽然一些反专利派别，特别是硅谷和仿制药行业，欢迎这些决定（统称为“Alice”决定），但依赖创造力的组织，如研究型大学、独立发明家和生物技术公司，批评了它们。Alice三重奏推翻了长期存在的法律先例，偏离了国际专利标准，并违反了TRIPS第5条第27款第3部分。尽管国会引入了立法来解决Alice三重奏，但在撰写本文时尚未取得实质性进展。分子分型和定制治疗为疾病管理提供了新的见解，提供了新工具和治疗方法。尽管基因组和蛋白质组研究并不新鲜，但这些分子洞察力衍生的可专利知识不断挑战现有的健康和专利规则。每个国家的经济福祉取决于软件、医疗方法和商业方法的进步。人们普遍认为，对这些领域的持续投资需要为创新者提供公平的补偿。然而，授予这些想法的专利需要仔细考虑，许多政府仍在考虑如何处理这类请求。
4.5.软件专利
在美国的基本理论是，如果满足两个标准，软件发明可以获得专利：
• 它是独一无二的，这意味着它是不同的东西。
• 它与计算机有关，在这个意义上，定义了程序运行的硬件平台类型，确保专利不是授予对抽象过程的解释，而是授予需要特定类型的物理硬件的东西。（正如我们将看到的，这比其他国家/地区的机器规格更为开放。） • 然而，有三种形式的申请不能获得专利：
• 算法不能获得专利。
• 不可能对科学定律进行版权保护。
• 不可能对抽象概念进行专利保护。在欧盟，软件不能作为独立实体获得专利。只有“计算机实现的发明”才能获得专利，这些发明被定义为在专利硬件系统中执行创新和有益功能的软件程序。日本、印度和韩国等国家通常与欧盟的立场一致，只允许将软件专利作为物理发明的一部分。中国以前对软件专利持有类似立场。然而，新引入的专利审查规则表明中国的观点正在转变，越来越倾向于将软件作为独立实体进行专利保护。中国国家知识产权局（SIPO）有指导方针，允许存储介质和计算机程序执行的专利。一些研究人员建议，这两个组成部分——存储设备和软件——可能可以单独获得专利。
4.6.医疗方法专利
在美国，如果一项医疗程序满足三个标准，则有资格获得专利：
• 特定性：足够详细以揭示其缺陷。
• 用特定药物治疗特定病症的方法称为实际应用。
• 它具有主要的变革性效果，意味着它根本改变了目标的性质。欧洲专利局（EPO）批准医疗技术专利申请，如果它们是新颖的、有创造性的，并且不涉及手术、治疗或诊断。拒绝医疗、制药和诊断过程的专利旨在减轻临床医生在治疗患者时无意中侵犯专利的恐惧。日本与EPO类似，除非它们阻碍医生的实践，否则批准医疗专利。中国自1992年以来一直允许药物专利。令人惊讶的是，中国审查员不寻求符合批准的医疗技术标准的专利权利要求。相反，他们维护一个不可专利医疗操作的数据库。韩国不接受医疗程序的专利。印度也取消这类专利的资格，禁止使人类或动物无病的治疗方法。
4.7.商业方法专利
在美国，自1988年以来一直授予商业过程专利，但Alice判决使它们未来的有效性变得不确定。要获得商业方法的专利，它必须产生具有现实世界价值的“有用、可衡量和可观察的结果”，而不仅仅是理论或研究程序。以明显、当前和创新的方式运行特定的硬件系统或设备组合属于可专利范围。日本允许使用硬件应用商业流程的专利，而中国不允许。韩国保护增强自动化系统技术方面的新颖技术。然而，印度不允许商业流程的专利。
4.7.1.欧盟的实用新型
• 实用新型类似于专利，保护小发明。尽管许多国家提供这种保护，但美国、英国和加拿大不提供实用新型。实用新型类似于专利，但通常更容易获得和维护。它们的有效期通常较短（6至15年），授权时间更快，专利性要求更少。它们只适用于某些国家的特定技术，通常被称为二类专利。
• 与版权或商标条约不同，没有国际条约强制规定实用新型保护。然而，《巴黎公约》在工业产权保护下涵盖了它们。这要求遵守国家像国民待遇和优先权这样的规则。实用新型也可以通过《专利合作条约》（PCT）获得，用于在具有实用新型系统的国家的外国专利申请。
• 实用新型为在有限时间内提供足够信息供相关领域中的普通人复制发明的人授予法定独占权。实用新型法授予的特权类似于专利法授予的特权，但它们更适合“增量发明”。实用新型是“在有限时期内禁止任何人未经权利持有者许可商业使用受保护发明的权利”。
• 各种术语如“小专利”、“创新专利”或“小型专利”描述实用新型。德国和奥地利的“Gebrauchsmuster”在像日本这样的国家激发了类似的模型。
• 许多具有实用新型规则的国家要求技术新颖性。然而，一些办事处不进行实质性审查，仅基于满足形式要求而授予实用新型。这个过程通常被称为“实用新型注册”。在某些国家，方法（流程）、化学物质、植物和动物等某些主题事项可能被免除实用新型保护。
• 在欧盟，创新也可以在实用新型下受到保护 • 具有领土注册的知识产权。
• 仅在少数国家可用。
• 在欧洲，没有中央文件。
• 最长10年的保护。
• 只有在一些国家在几个月后，注册并发布后才有一些国家的搜索报告。
• 在大多数情况下，没有深入调查（新颖性、创造性、工业适用性）。
• 只有在无效或侵权案件中才进行检查。
• 以下是一些保护实用新型的方法：
• 合同义务。
• 带有限制性条款的工作安排。
• 保密协议（NDA）。
• 方便的“需要知道”知识只提供给有限的人数。
• 加密是加密数据的过程。
4.8.临时申请
在美国，可以提交专利的临时申请，提供关于发明的详细信息，尽管不如标准（或非临时）申请那么详细。必须在一年内基于临时申请提交常规专利申请。临时申请为创新比常规申请的最终专利颁发日期更早的注册日期。与常规实用专利不同，临时专利在一年内到期，并不开始20年的专利期限。通常在急需时提交临时申请以建立优先日期。提交临时申请的原因包括总体减少费用和缩短专利颁发等待期（诉讼仅在实用申请后开始）。根据美国专利法，临时申请可以升级为实用专利申请。披露文件是新想法或产品的证明概念。它不应取代临时或标准实用专利申请。在USPTO收到披露文件后的两年内提交标准专利申请，允许申请人以10美元的费用建立注册的构思日期证明。然而，与临时提交不同，披露文件的日期不能用作有效申请日期。由于它提供的较早申请日期，大多数知识产权办事处更喜欢临时申请而不是披露文件。
5.专利法比较
5.1.管辖区
美国的专利并不授予持有人使用创造的绝对权利。根据35 USC 271（a），专利所有者有权阻止他人制造、使用、销售或进口专利发明。专利限于特定地区，必须在希望获得保护的国家申请。美国专利仅保障发明者在美国境内的权利，需要在其他国家或地区专利局单独申请专利以获得国际保护。几乎每个国家都有自己的专利法，要求在多个国家寻求专利的个人遵守每个国家的法规。许多国家的专利规则与美国的专利规则在多种方式上有所不同。在大多数外国，公布创新之前的日期可以使专利权无效。维护费用通常是强制性的，许多国家要求在指定时期后在其边界内生产技术。未能生产可能会在某些国家使专利无效。此外，在许多国家，可能要求向任何专利申请人提供强制性许可。
5.2.专利合作条约
为了在特定司法管辖区获得保护，必须持有该国家授予的专利。因此，许多新的专利申请是根据一项国际协议提交的，该协议允许各国汇总专利申请。PCT学习中心（http://www.pctlearningcenter.org/）是一个非营利组织，教育人们了解PCT。专利合作条约，或PCT，是一项控制在117个国家提交专利申请的国际条约。尽管PCT计划不授予外国专利，但其主要目标是简化在多个国家提交的流程，推迟与寻求国际专利保护相关的成本，并为发明者提供更多时间来评估其发明的商业可行性。提交PCT申请并不意味着在每个涵盖的国家单独提交申请。必须在每个司法管辖区独立提交发明，遵守它们的法规。尽管PCT申请标准与美国专利申请的标准相似，但每个国家都有独特的要求。PCT申请的提交费用相当高，每个外国国家提交还有额外费用。此外，不同国家接受的专利权利要求可能有所不同。1970年6月签署，自1978年1月24日起生效的专利合作条约已被包括美国在内的160多个国家批准（截至2020年5月2日）。该条约简化了提交程序，并提供了共同的申请格式，使成员国更容易为同一发明提交专利。在及时提交外国申请后，申请人将在每个涵盖的国家获得国际申请日期、发明搜索和延长的国家专利申请截止日期。许多专利律师专门从事在国外获得专利。在在美国提交后一年内寻求条约豁免，允许最多30个月的时间在其他签署国提交。对于源自美国的发明，在申请其他国家的专利之前，必须事先获得USPTO主任的许可。除非已提前提供带有许可授权的提交收据，否则必须强制授权许可。当在提交美国申请之前或在美国申请提交后的六个月期限届满之前提交海外申请时，适用此要求。提交专利申请后，将提出许可请求，其批准或拒绝在发送给每个申请人的提交收据上标明。除非创新已被归类为机密，否则在美国提交日期后的6个月后不需要许可证。然而，如果该发明已被授予保密令，则在保密令有效期间在美国以外提交需要USPTO主任的同意。
5.3.先发明原则
在美国，专利授予第一个构想并实施创新的发明者，无论是功能性原型还是定义良好的概念。相反，其他国家遵循先申请原则，将专利和所有权利授予第一个提交专利申请的人。美国法典35第101条款规定，“任何发明或发现任何新的有用技术、系统、制造或物质组成，或其任何新的有用改进的人，都可以获得专利……”
1996年1月1日，美国法典35第104条款被修订，允许世界贸易组织成员国在美国确定创新优先权时使用“先发明”方法。通过发明者的日志记录来确定发明日期的一种方式。理想情况下，发明者的日志应该是一个单独的书或一系列突出显示的页面或条目在连续的实验室笔记本中。它应包含有关想法、测试结果和发明过程其他方面的详细记录。寻找预印编号页面、不褪色背景、发明者和见证人签名及日期的空间。避免使用活页笔记本、3环活页夹、用胶带粘合在一起的法律垫或便笺本。选择一个有装订或缝在一起的页面的笔记本。装订确保了，在有效的专利纠纷情况下，可以证明笔记本记录未被添加或日后修改。
5.4.先申请原则
在两个个人申请同一发明的专利的情况下，专利授予首先提交申请的人（假设该发明是可专利的）。即使第二个人首先创造了该发明，也是如此。申请日期是决定性因素。2013年，美国采纳了先申请系统。在该系统下，第一申请人拥有专利的初步权利要求。然而，如果两方在先发明计划下声称相同的发明，USPTO将进行干扰程序，以评估有关创造、实践和勤奋的证据。这种干扰过程既耗时又昂贵。如果技术在提交专利申请之前已公开可用，则可能会拒绝该申请。“公开获取”指的是销售想法、谈论它、在没有保密协议（NDA）的情况下向投资者展示它、在期刊上发表等。无论披露是由发明者、中立第三方还是另一个人进行的，都没关系。在美国，存在一年宽限期（35美国法典第102节）。这意味着发明者可以发布他们的创新，而不必担心失去专利。然而，这一规则仅在美国适用。如果发明者这样做，他们将放弃所有未来的欧洲专利权（以及世界许多其他国家的权利）。根据Leahy-Smith美国发明法案，这一宽限期实际上仅限于发明者或直接获得发明者知识的人的出版物。第三方出版物可能会危及创新的新颖性（尽管这一点存在争议，可能需要法律解决）。日本专利法第30条规定，对于通过实验、出版物、学习会议上的演讲、展览（交易会或世界博览会）或发明者非自愿地公开的发明所做的披露，提供六个月宽限期。这些类型的披露不被视为现有技术。这种豁免比欧洲专利法（EPC第55条）所提供的要宽泛得多，但比美国专利法所提供的要窄。在日本，申请发明专利的人有权获得专利，不一定是第一个发明该发明的个人。现有发明不会像其他国家那样在日本专利法下获得排他性保护。专利法第29（1）条规定，发明者可能无法获得已公开使用（“公开使用”）（第ii项）的发明，或在日本或国外分发的出版物中描述的发明或通过电子通信提供的发明的专利。
5.5.最佳模式要求
根据美国专利法（35美国法典第112节），发明者必须披露实施专利申请的最佳模式。这防止了发明者在隐瞒一个基本或有价值特征的同时获得专利。在Leahy-Smith美国发明法案之前未能包括最佳模式可能导致专利无效。尽管该法案已不再有效，但仍必须正式包括在内。与美国法律相反，欧洲专利法（EPC第83条）没有这样的条款。它要求该提案至少包括一种实施发明的方法，尽管这种方法不一定必须是最佳方法。
5.6.专利公布
对于大多数植物和实用新型专利申请，公开披露，向公众提供副本是强制性的。专利申请也由世界知识产权组织（WIPO）和美国专利商标局（USPTO）发布。当提交美国植物或实用新型申请时，如果发明不是或将不是需要在提交后18个月或根据PCT公布的一部分的外国申请，申请人可以请求不公布。USPTO和WIPO/PCT都在申请人最早的成功申请日期或优先日期后的18个月发布专利申请。一旦专利申请公布，美国专利商标局（USPTO）和世界知识产权组织（WIPO）不再保密。任何公众成员都可以请求访问申请的全部文件历史。直到2001年，美国的专利只有在获得后才发布。除非撤回或伴随一个非公布命令，表明该申请仅用于美国，美国专利申请现在在提交后的18个月公布。这与欧洲的做法类似，除非撤回，否则所有专利申请在提交后的18个月公布。如果到那时已完成新颖性搜索，则搜索报告将与申请一起公布。提交专利申请并不确定发明的可专利性；它只是表明申请已经开放了18个月。熟悉仅发布授权专利的美国系统的人们可能会误认为EPO发布的任何内容都是授权专利。可以通过两种方式区分专利申请和授权专利。右上角带有“A”的出版物表示申请，而“B”表示授权专利。此外，已授权的欧洲专利在封面上没有摘要。由于公布，申请人可以主张临时权利。这些权利使专利持有者能够起诉第三方，该第三方在公布申请中侵犯了主张的合法版税。因此，任何人在专利授权之前侵犯一项或多项发明主张都可能面临处罚。
5.7.授予的权利
美国专利是美国的法律可执行财产权。它授予专利持有者权力，以阻止他人在美国制造、使用或销售专利发明。这是由于美国专利法（35美国法典）中概述的联邦法规。相比之下，欧洲专利公约（EPC）是由包括奥地利、比利时、保加利亚、瑞士、塞浦路斯、捷克共和国、德国、丹麦、爱沙尼亚、西班牙、芬兰、法国、希腊、匈牙利、爱尔兰、意大利、列支敦士登、卢森堡、摩纳哥、荷兰、葡萄牙、罗马尼亚、斯洛文尼亚、斯洛伐克、瑞典、土耳其和英国在内的27个欧洲国家签署的条约。EPC专利由总部位于慕尼黑的欧洲专利局（EPO）颁发。对于EPC中选定的国家，根据EPC颁发的欧洲专利赋予与国家专利相同的权利。从本质上讲，欧洲专利是一系列国家专利的汇编。获得欧洲专利后，只能在每个选定的国家使其无效。任何人在专利授予后的前九个月都可以向EPO提交反对意见，以同时取消所有这些国家的专利。
5.8.授权后的反对
在欧洲专利授予后的九个月内，任何人都可以向EPO提交反对意见，论证为什么不应该授予专利（如预期，带有论点和证据）。之后，专利持有者和反对者将相互辩论。最后，EPO将根据各方的证据和论点做出决定。通常，有关各方在提交书面论点后，在慕尼黑的EPO举行的口头程序中陈述他们的案件。尽管EPO通常在这些听证会上做出最终决定，但诉讼可能会以书面形式继续。双方都有权上诉裁决，这涉及到进一步的信件交换和额外的口头程序的可能性。在美国，虽然存在重新审查程序，但它缺乏反对程序的效力。在重新审查中，任何个人都可以通过向USPTO提出理由和事实来挑战已授权专利的有效性。然而，在此过程中，专利持有者与USPTO审查员讨论以评估论点的有效性，而挑战者则不参与。Leahy-Smith美国发明法案引入了“双方”审查，挑战者参与听证会。这项调查的继续仍然不确定。
5.9.发明步骤
欧洲专利法的两个主要要求要求发明既要可专利又要新颖，还要有发明性（EPC第52条）。这与美国类似的标准一致，创新必须是新颖的和非显而易见的（35美国法典第102和103节）。专利合作条约规定，创新必须既原创又有发明性，简化了参与国的提交流程。值得注意的是，非显而易见足以需要创造性步骤。相反，EPO采取了更严格的措施。如果欧洲专利申请以非显而易见的方式解决技术挑战，则被认为是有发明性的。至关重要的是要强调两个额外要求：发明必须提出解决技术问题（缺乏解决的问题意味着没有发明步骤），问题必须是技术性的（解决纯粹的经济问题缺乏发明步骤）。确定技术问题的过程涉及确定发明的新颖性。一旦建立，选择最接近的先前艺术文件，与发明共享最多的特征或以某种方式最接近地相似。然后，评估差异以确定发明解决的问题。例如，如果技术挑战是在低光设置中增强驾驶员的能见度，创新涉及配备反光镜的自行车，而最接近的先前艺术是一辆没有灯的自行车，问题通过将反光镜附加到自行车上来解决。这使得其他道路使用者能够在黑暗中由于反射光而看到驾驶员。接下来的查询围绕解决方案对技术问题是否显而易见。增加前灯以增强能见度，类似于车辆或信号塔，是一个常见的选择。专业人员可以常规地在自行车上安装前灯。因此，显而易见问题的答案将是负面的，需要创新过程中的创造性阶段。值得注意的是，在专利法中，“合格个人”和“显而易见”的术语与日常使用相比具有不同的含义。此外，确定技术问题并不回溯性地发生。最初，面对一项发明时，最初的感觉可能是它是显而易见的，因为解决方案看起来自然明显。然而，这种感知并不反映实现发明所需的努力。考虑一个每个人都安于平庸的解决方案的情况（例如，一辆通过发电机由人力驱动的自行车前灯）。在这种情况下认识到特定方法将是理想的，可以被认为是创新的。要在日本获得专利，它首先必须具有工业相关性。日本专利法第29（1）条规定，涉及基因、化学物质或物种的创新必须确定具体、适当的用途。“工业”一词包括制造业、农业、渔业、林业、采矿业、商业和服务行业，但不包括医疗企业。因此，不接受医疗保健发现的专利，因为它们缺乏工业意义。这种禁令基于道德原则，即专利权不应限制医疗从业者对患者的诊断和治疗。虽然没有明确的宪法规定禁止医疗行为的专利权，但可以获得医疗实践领域的专利权，如药物、医疗设备及其制造，根据专利法第69（3）条，药品专利受到某些限制。
5.10.两部分权利要求
欧洲专利和申请经常使用两部分权利要求，首先列出一系列特征，然后是“以……为特征”或“包含一个增加部分”等短语，以及额外的属性。这些后续特征定义了创新（通常称为特征性特征）。先前技术包括前两个质量。在提交单一部分权利要求的申请的情况下，审查员可能会建议将论点从最接近的先前艺术中限定出来（文本最相似或与发明共享最多的特征）。相反，美国专利申请和专利中几乎总是存在单一部分权利要求。如果美国专利包含两部分论点，它可能是由欧洲公司拥有的。在美国，使用两部分权利要求将特征部分之前的所有内容置于先前艺术中（也称为“Jepson权利要求”，以第一个使用它们的专利律师命名）。如果新颖特征错误地包含在特征部分之前，则被视为先前艺术，可能会危及专利性。考虑一种情况，申请人在欧洲最接近先前艺术中不包含的特征部分中包含一个特征。在这种情况下，将该特征移至特征部分就足够了。当申请人最初以一份文件作为最接近的先前艺术开始时，通常会出现这种情况。然而，在审查过程中，确定另一段文本代表最接近的先前艺术，需要修订。尽管如此，这通常不会对专利性产生重大影响。
6.专利转让
转让或出售专利类似于出售房屋；专利不再属于原始所有者。然而，许可专利类似于出租房屋；如果被许可人违反条款，将进行驱逐。在专利法中，一种名为“转让”的书面协议促进了专利的转让或出售，将专利的全部利益转让给受让人。因此，受让人成为专利所有者，享有与原始专利持有者相同的权利。专利的部分利益，如一半、四分之一或五分之一，也可以转让，通常与发明的特定方面或某些应用领域有关。美国专利局维护转让、授予和类似文书的记录，提供公众通知。如果专利或专利利益在在美国专利局记录后三个月内未转让、授予或转让，则后续购买者不能主张所有权。专利许可和共同所有权提供替代方案。共同发明人或专利部分利益的受让人可以共同持有专利。每个共同所有者，无论其所有权份额如何，都有权独立于其他共同所有者创造、使用、提供出售、出售和进口发明。他们可以出售自己的股份或授予专利许可，而无需其他共同所有者的批准。当被许可人签署专利许可协议时，许可方同意不因专利侵权而起诉被许可人。该协议可以采取任何书面形式，包含双方同意的条款，包括版税。
7.专利侵权
根据专利法，转让或出售专利涉及一份称为“转让”的书面协议，该协议转让专利的全部利益。一旦专利被授予受让人，他们就成为专利所有者，并拥有与原始专利持有者相同的权利。专利法允许转让专利的部分利益，如一半、四分之一或五分之一。转让可以与发明的特定方面或某些应用领域有关。美国专利局记录转让、奖励和类似文件，作为正式通知。如果专利或专利利益（或专利申请）在在美国专利局交易后三个月内未转让、授予或转让，则后续购买者不能主张所有权。专利许可和共同所有权是可行的选择。当专利在共同发明人之间共享或分配专利的部分时，它可以由多个个人拥有。只要他们不侵犯他人的专利权，每个共同所有者都有权使用、出售、进口或提供发明出售，无论其份额如何。他们也可以出售自己的股份或授予专利许可，无论其所有权份额多小，都可以创造、使用、提供出售、出售和进口发明以获利。在不考虑其他共同所有者的情况下，他们可以出售股份或其任何部分，或授予他人专利许可。专利许可协议涉及许可方承诺不因专利侵权而起诉被许可人。它没有固定格式，是一份书面协议，包含双方同意的条款，如版税。
8.生物专利
基因专利引发了生物伦理学中的伦理问题。反对基因专利化的三个主要论点是：将生命视为商品的伦理反对，认为作为自然发生的生物元素不能获得专利，以及担心基因专利可能会通过允许外部拥有它们的基因，从而破坏人类和其他物种的完整性。像与贸易有关的知识产权协定（TRIPS）这样的国际协议要求对大多数生物发明进行知识产权保护，这使得许多政府不太可能完全禁止基因专利。基因专利发行后的伦理使用是一个重大问题。专利所有者的限制可能使得使用专有产品和流程极其昂贵甚至不可能。此外，考虑到这些商品的庞大市场，创新者为了在最初的独占期之后获得更多利润，经常围绕他们的专利组合构建壁垒，这与专利的根本目的相矛盾，即在到期之前造福人类。在澳大利亚，自然发生的DNA序列的专利是有效的。在美国，从自然状态中足够“孤立”的自然生物化合物（以及相关的方法或用途）可以获得专利。以前的肾上腺素、胰岛素、维生素B12和各种基因的专利就说明了这一点。然而，美国最高法院在2013年6月的一项里程碑式裁决中得出了相反的结论，声明自然发生的DNA序列不符合专利条件，这与欧洲专利局的立场不同，后者允许在“从自然环境中孤立或使用技术方法生成”的情况下保护这些序列。然而，美国最高法院在2013年6月的一项里程碑式裁决中得出结论，自然发生的DNA序列是不可专利的。根据欧洲专利局的规定，不能授予需要终止人类胚胎的治疗的欧洲专利。在Diamond v Chakrabarty（447 US 330; 1980）案中，最高法院裁定，涉及人类改变的活体生物的发现符合专利条件。法院对第101节的解释扩大了范围，为胚胎生物技术产业的开始和发展提供了动力。生物技术专利权利要求，像所有发明权利要求一样，划定了专利持有者可执行的权利范围。未能提供最宽泛的权利要求范围可能对专利持有者捍卫其权利构成重大障碍。鉴于权利要求在理解和有效利用专利权利方面的关键作用，探索权利要求在生物技术领域如何运作以保护突破是值得的。想象一种情况，一个专利权利要求虽然宽泛，但由于形式缺陷而被拒绝；这使得专利持有者的防御范围几乎只比实际开发的蛋白质种类大一点。然后竞争对手可以进行微小的调整来规避权利要求的字面意义。根据联邦巡回法院的说法，权利要求的目的是确定专利权利的可执行范围。为了专利继续促进创新，它们必须继续履行这一角色。另一方面，对应的理论为阻止所谓的侵权提供了合理的基础，通过防止微小的改动来逃避权利要求。在特殊情况下，对于拥有过度缩小的蛋白质专利权利要求的专利持有者来说，绕过权利要求字面范围所施加的限制似乎是合理的，以保护免受“不择手段的抄袭者”的侵害，他们对专利进行了微不足道的改动和替换，没有增加任何实质性的内容（Graver Tank, 339 U.S. at 607）。在1995年之前，各种生物技术发明组件的到期日期可能相差数年。现在大多数专利在美国提交后20年到期，除非因办公室或监管延迟或儿科独占权扩展而延长。
8.1.单克隆抗体技术
生物技术药物来源于产生白细胞（称为淋巴细胞）的免疫系统过程。在胸腺中，这些细胞起源于骨髓中的干细胞，然后分化成B淋巴细胞（B细胞）或T淋巴细胞（T细胞）。B细胞的主要作用是在与B细胞表面受体相互作用时，通过遇到外来物质产生抗体。激活后，激活的B细胞迅速分裂，产生与原始B细胞具有相同抗原特异性的相同浆细胞克隆。抗体，也称为免疫球蛋白或Ig分子，是一种复杂的蛋白质，其分支上具有抗原结合位点，类似于字母Y的结构。这些抗体附着在抗原分子上，形成一个交联的不溶性复合物，阻止抗原的传播。抗原是位于入侵细胞（如细菌）表面的蛋白质。当抗体结合到细胞表面时，它使它们暴露于巨噬细胞和其他免疫系统组分（摄取）。从人体血液中分离出的抗体，特别是免疫球蛋白G（IgG或γ-球蛋白），长期以来一直用于治疗病毒感染。这些抗体的功效取决于供体感染的最近性。它们也可以用于疾病诊断和区分生物物种。杂交瘤系最初包含在专利披露中，因为早期发明无法描述抗体分子中的氨基酸序列。然而，随着更复杂的方法变得可用，抗体测序取代或补充了细胞系存款。表征抗体氨基酸测序使得可以使用重组DNA方法生产抗体。临床使用单克隆抗体的一个担忧是，小鼠蛋白在重复注射后可能与患者的免疫系统发生潜在的相互作用，降低其效力或可能引发严重的过敏反应。为了解决这个问题，使用重组（rDNA）方法生产的抗体使用了具有小鼠可变区（Y臂）的嵌合单克隆抗体，而恒定部分（Y的基座）仍然是人类。另一项技术进步用特异性替换了所有高变区，从而产生了人源化抗体。进一步的技术进步允许在载体表面，如噬菌体，生产抗体基因片段。这种方法使得可以选择具有特定特异性的高变区部分，将它们组合成可以表达以产生完全人源单克隆抗体的基因。然而，当这些药物中的第一个进入市场时，用于嵌合和人源化抗体的技术已经变得过时。噬菌体展示也有助于发现结合给定结构的化合物，无论是大的还是小的，如受体或其配体。具有独特属性的抗体经常作为催化剂，通过保持两个试剂分子的正确构象来促进过程。对编码抗体蛋白的核酸、载体构建、表达蛋白的细胞系、收获抗体的方法、从细胞系组分中纯化蛋白、给药配方以及抗体给药装置的权利要求都可以保护单克隆抗体产品。
8.2.反义技术
如果确定了致病基因的遗传密码，则可以完全避免。基因由双螺旋DNA组成。当基因被激活时，该DNA部分中的遗传密码被转录为信使RNA（mRNA）。mRNA通常被称为“消息”序列，可以被翻译成氨基酸以创建蛋白质。在DNA双螺旋中，“反义”链是互补链（T与A配对，C与G配对，G与C配对）。使用疾病基因的反义编码序列，可以开发短反义DNA作为药物。这些分子附着在疾病基因信使RNA上，阻止致病蛋白质的产生。通常，一个20碱基片段只影响一个基因的表达，不影响其他基因。然而，反义药物面临体内单链DNA不稳定性和需要有效的传递工具等障碍。为了解决稳定性问题，可以采用化学修饰DNA链的方法，如用不易水解的基团替换磷酸基团，这可能会获得版权保护。
8.3.转基因植物
植物细胞与动物细胞不同，具有坚固的细胞壁，这使得引入遗传信息变得困难。此外，细胞环境限制了载体在细胞内的移动。因此，采用独特的方法，如直接将DNA分子传递到微粉化玻璃珠表面。转化后，可以进行传统的植物育种。转基因植物的目标是提高产量、改善营养价值和降低生产成本。
8.4.生物制品的专有权
生物制品市场专有权的三个主要来源是监管专有权、专利和商业秘密或专有知识。专利和监管专有权在指定期限内保护产品的市场。根据BPCIA，提交完整BLA的创新生物药物获得12年的监管专有权。通常，“二十年期限”从专利授予日开始，在美国提交申请后二十年结束。（“二十年期限”不适用于1995年6月8日之前有效的专利或在该日期之前提交的申请中发出的专利。）这一类别的专利期限由“二十年期限”或从授予日起十七年中的较长者决定。（有关更多信息，请参阅35 U.S.C. 154(c)。）儿科专有权、专利期限延长和专利期限修改可以进一步延长基线专有权期限。监管专有权为创新产品提供市场保护，即使没有专利保护。在没有专利的情况下，仿制药可以在监管专有权期限后进入市场。因此，生物制药公司的经济战略需要获取和维护强大的专利组合。在药物开发的任何阶段都可以授予专利。例如，声称药物产品本身的专利可能在NDA或BLA提交之前或同时授予。其他专利，如商业配方、定制输送系统或全面治疗方案的专利，很可能在完成人体临床试验后授予。此外，生命周期管理策略可能会导致“潜水艇专利”，无意中延长了专利专有权。潜水艇专利是在1995年之前提交的，但由于延误（如干扰程序）而晚些时候发布。在申请发布截止日期之前隐藏在专利局中，它在几年后意外地出现。因此，由于它在发布申请的截止日期之前提交，专利在专利局中仍然隐藏，并且意外地出现。结果，一项专利在技术进步几年后被授予，根据之前的法规，该专利从发布日期起有效17年。此外，由于产品开发本质上涉及创新，随后的进步 - 如改进的纯化过程或应用方法 - 可能会提供额外的专利专有权。因此，监管市场和专利专有权可以同时或独立运行。商业秘密法在各州有所不同，但有一个共同要求：信息必须为所有者提供经济利益。所有者已经采取并继续采取适当措施，以保护此信息免于公开披露。生物制药公司经常从要求公开披露的专利披露中排除某些信息 - 被视为专有商业秘密。根据商业秘密法的保密性不受法规限制，可以为组织提供竞争优势。例如，生物制剂制造商可以监控生产中使用的临界过程控制或下游生物过程步骤，以创建参考产品。保持此类专有知识隐藏为生产商提供了竞争优势。针对每个产品/过程量身定制的制造过程控制，显著影响生物医药产品的质量与纯度。
8.5.广泛覆盖范围
众多专利可能涵盖单个生物制品的各个方面，包括核酸和氨基酸序列、表达载体、生产方法、配方、给药设备、使用方法和适应症。见证 50 到 100 多项专利申请的情况并不少见由于可专利主题的广度，为一种生物产品。表 14.4 总结了适用于抗体产品的潜在专利论点。
9.紫皮书
2014 年 9 月 9 日，FDA 推出了 Orange 的生物等效物的第一个版本该书被称为“紫皮书”，正式名称为“已批准的生物制品清单”与参考产品排他性和生物制药可互换性评估“，以及它包含一份生物制品清单，包括 FDA 根据《公共卫生服务法》（PHS Act） 许可的生物制药和可互换生物制品。与Orange Book 中，它不包含生物创新产品独有的专利。列表仅包括生物制品根据 PHS 法案第 351（a） 条获得批准的日期以及 FDA 是否根据第 节审查生物制品的参考产品排他性PHS 法案第 351（k）（7） 条。FDA 已经确定了根据PHS 法案第 351（k） 条是生物制药或可与参考生物互换根据紫皮书（已获得 FDA 许可的生物产品）的产品。表现出生物制药或可互换性的参考商品将被归类为根据 351（k） 第 351（k） 条授权的生物制药和可互换生物制品PHS 法案。由药物评估中心控制的生物商品的单独列表，以及研究 （CDER） 和生物制品评估与研究中心 （CBER） 将更新定期 （CBER）。
10.专利期限延长
与人类“药品”相关的专利，包括生物制品，可能符合美国监管延迟延期的条件。要求处方产品、使用技术、或者如果生产方法符合 35 U.S.C. 156 中概述的六项标准，则可以延长生产方法。然而每个“药品”只允许延长一次专利期限。
延期的另一个方面是，考虑到宪法对专利总期限的限制。延长后产品的总专利寿命
自批准之日起不能超过 14 年。如果产品在获得批准后的专利期限已经14 年或以上，不准延期。延期必须在 60 天内申请产品的初始商业营销或使用许可;它不是自动的。
10.1.专利期限调整
10.1.1.影响专利期限的因素
通用变体：尽管 20 年是公认的现代专利期限标准，但并非全部各国仍然坚持这一原则，而其他因素导致了条款的差异。这些包括：
• 需要外国法律制裁及其影响，例如，TRIPS理事会的决定加拿大将按照 17 年期立法颁发的部分专利的期限延长至20 年。
• 在授予专利之前延迟获得专利（这可能会缩短或延长期限）。
• 不支付年金，无论是故意还是错误，都会导致过早失效。
• 法律的变更会影响所有未决或正在进行的诉讼的持续时间。
• 只有一部分模式会受到有针对性的法律变更（法律中的特殊规定）的影响
药品专利）。
10.1.2.药品专利变体
制药行业通常获得有限的专利期限延期，一些国家/地区允许医疗器械和农用化学品的延期。这些延期补偿了专利所有者因强制注册要求（测试安全性和功效）。这些条款防止专利所有者在授予专利和批准上市许可，这是其他行业所没有的处罚
面临。不同的国家实施了不同的机制，但它们都遵循相同的恢复部分失去的排他期的策略。
获得期限延长基本上有两种机制：扩大原始专利的范围（如美国和日本所做的）或引入新的法律文书在专利到期后生效，与欧盟的补充保护一样证书 （SPC）。美国（《哈奇-韦克斯曼法案》）、日本（19814 年）和欧盟已经颁布了19814 年日本紧随其后的是全面的任期延长规定。来自欧洲的两项法律联盟日期为 1992 年和 1996 年。不幸的是，对于知识专家来说，把这些规定就位并不容易。然而，实施这些规定很复杂，特别是由于法国和意大利的现有国家立法先于欧盟法规，可能影响这些法律而不是欧盟制度涵盖的某些商品。多个国家，包括澳大利亚、保加利亚、塞浦路斯、捷克共和国、爱沙尼亚、匈牙利、冰岛、以色列、拉脱维亚、墨西哥、摩尔多瓦、挪威、南非、韩国、瑞士和台湾已经颁布或正在考虑延长专利期限立法。大多数国家都有采用可变期限延期，最多允许延期 2-7 年。
10.1.3.年费和期限计算
在大多数发达国家，专利安全依赖于授权后付款（年费）。在美国，这些截止日期为赠款后 3.5 年、11.5 年和 14.5 年，而在欧洲，它们是在申请的第三个周年日支付，即使专利仍在审理中。公共注册表通常记录付款通知。许多国家/地区的年费随着专利年龄的增加而增加，以下一个滑动的刻度。国家专利法在很大程度上决定了专利的期限。例如，在美国Kingdom 中，专利自申请之日起 20 年内有效。因此，英国专利颁发于4 月 1 日通常会在 20 年后的 3 月 31 日到期。相反，在德国，专利是有效的自申请提交发明之日起 20 年。虽然看起来微不足道，但这在某些情况下，计算中的区分可能至关重要。
10.1.4.有关专利期限方面的信息
在处理法律地位信息时，切勿仅依赖一个来源，这一点至关重要。实际信息和收录时间表可能因来源而异。某些参考资料可能更新较少由于覆盖范围和更新策略不同。此外，某些来源可能只提供部分细节，需要用户仔细选择。国家登记册（如果以可搜索格式提供）包含权威信息。然而对格式差异保持谨慎;专利局内的机器可读文件可以与公有 Web 副本不完全一致。INPADOC 文件，现在可通过 esp@cenet®网站 （http://ep.espacenet.com） 仍然是跨国公司最全面的单一来源数据。此外，请注意，这些数据源的某些在线实现可能不会直接链接相关记录（例如美国重新签发或复审案件）或其他法律文书（例如SPC） 添加到其父记录中。
10.1.5.USPTO Web 资源
美国专利商标局的基本公共法律地位来源是 PAIR 服务（http://pair.uspto.gov）。这包含一些年金支付数据（尽管可能不完整）和根据 35 USC § 156 提供有关 Hatch-Waxman 延期的一些信息。网站的一个特定部分 （www.uspto.gov/web/offices/pac/dapp/opla/term/156.html） 讨论了这些行动。Hatch-Waxman 扩展作为更正证书颁发给“主”专利。它们以传真形式（作为 TIFF 文件）在网站。
10.1.6.其他网络注册
许多专利局越来越多地在互联网上提供法律状态数据。欧洲专利局（EPO）注册的网络版是免费的，可以在epoline®保护伞下访问（www.epoline.org/register.html）。然而，这个网站缺少任何引用欧洲专利作为“基础专利”的SPC申请的数据，因为SPC的授予或拒绝完全属于欧洲各个国家政府的职权范围。没有义务将数据反馈给EPO以包含在其注册中。
提供法律状态信息的网站还包括英国（www.patent.gov.uk）、德国（www.dpma.de/index.htm）、荷兰（www.bie.nl）和澳大利亚（www.ipaustralia.gov.au）的专利局。这些网站通常是免费的，但可能需要您注册用户ID后才能使用。有限的英文法律状态信息来自日本专利局的免费网站（www.jpo.go.jp）。然而，更全面的信息仅在收费的Patolis-e-service上。
10.1.7.商业在线文件
除了上述基于网络的来源外，许多电子文件也可在商业主机系统上获得。它们大多数都包含一般法律状态和针对制药行业的一些特定操作的混合。
10.2.非专利局来源
必须注意的是，药物独占权并不完全由专利来规范。其他政府机构也有权授予或拒绝市场独占权。例如，美国食品药品监督管理局的药物评估和研究中心在其网站上维护批准列表（www.fda.gov/cder/orange/adp.htm）。药物专利到期的记录可以在所谓的橙皮书的电子版中找到（www.fda.gov/cder/ob/default.htm）。基于相同的数据集，有新版本或衍生物。Minesoft（伦敦，英国，www.minesoft.com）创建了橙皮书的替代品，FOI Services Inc.（盖瑟斯堡，马里兰州，www.foiservices.com）出版了《专利下的药物》。
在美国，存在第二种机制来延长专利期限。这种第二种延长，称为专利期限调整（PTA），由1999年的美国发明家保护法（AIA）设立。AIA授权美国专利商标局（USPTO）在专利审查阶段满足特定截止日期。USPTO未能满足AIA的一个或多个时间限制（例如，在申请日期后的14个月内发出第一个办公室行动，对上诉或委员会决定在四个月内作出回应，以及在发行日期后的四个月内发行专利）是获得专利期限延长的常见原因。AIA还规定，最初的专利申请程序应在实际申请日期后的三年内完成，除非提交方正在进行的申请和上诉导致延迟。如果这些截止日期未被满足，专利申请人可能会因USPTO行政延误而获得补偿，形式为因审查过程延长而导致的专利期限逐日延长。专利持有人可以获得从一天到几年不等的期限延长。在专利申请过程中对USPTO行为的任何回应所花费的时间将从授予的PTA中扣除。
11.自由操作意见
所有与生物制药产品（如生物制药产品）的制造、使用或销售相关的专利和专利申请，都会在自由操作（FTO）决策中进行全面审查。评估会仔细检查每项专利/申请，以确定侵权、无效性或在产品发布前的潜在到期。FTO在生物制药应用中具有多种用途。其主要功能是提供经过深思熟虑的意见，以防止生物制品侵犯专利时法院施加三倍损害赔偿。此外，它为设计潜在侵权专利周围的竞争环境，并提供参考产品赞助商（RPS）在立法要求的专利交换过程中可能声称的专利清单。
负责表达物质的基因序列是物质组成的部分，这使得这些专利难以避免。幸运的是，这些专利中的大多数即将到期。尽管它们的到期日期差异很大，但有具体的数据可供评估。通常在主要市场之间会经过2-4年的时间跨度，因此物质的组成日期将决定初始推出地点的制造地点。
11.1.潜水艇专利
由于1995年之前提交的交叉许可和重叠专利申请的复杂系统，潜水艇专利可能会在第一种物质组成专利即将到期时出现。干扰素α和依那西普的例子说明了这一点，尽管与专利法的精神相矛盾，但它们仍然享有数十年的独占权。它们利用了美国专利系统的一个漏洞，现在已经得到了纠正。目前的专利期限是从首次提交日期起20年，而不是潜水艇专利所利用的17年。在美国以外，这种风险不存在，这些专利无法规避。
11.2.系统表达专利
专利涵盖了基本的语音技术，如Cabilly专利；这些是更广泛的专利。在这种情况下，生物仿制药开发商可能会获得许可，除非基因泰克生产该产品。这项特定专利将于2014年到期，绕过这些专利是不可行的。
11.3.原始工艺专利
虽然很多关注都集中在物质组成专利上，但工艺专利证明是最具挑战性的。随着像阿达木单抗和依那西普这样的主要市场产品接近到期日，这一挑战就显现出来了。尽管这些专利可能存在争议和无效，但它们对受保护领域的详细规格非常出色。例如，关于依那西普，必须证明上游处理过程中的氨基酸组成与所述分布不匹配。然而，大多数上游过程并不跟踪氨基酸组成。这些专利的范围包括培养基选择、上游条件、缓冲液pH值和结构、下游纯化柱、它们的使用顺序，甚至声称更高的纯度。
由于原始和第三方持有的生物处理专利数量众多，确定合适的制造方法已被证明是极其困难和技术上的挑战。在上游处理过程中指定氨基酸组成的专利展示了挑战；具有讽刺意味的是，这不是标准的检查。甚至培养基的组成对生产者来说也是未知的。然而，在这类专利公布后，研究这一方面就成为开发商的责任。
11.4.第三方工艺专利
虽然绕过原始工艺专利很困难，但引用特定产品或产品类别的第三方专利也是潜在的障碍。在某些情况下，生物仿制药开发商必须设计一条替代制造路线来规避原始专利，然后对第三方专利进行全面审查。
11.5.配方组成
早期生物产品先驱低估了这些专利的重要性，但现在我们观察到配方专利旨在提高证明相似性的门槛。尽管意图是将生物仿制药开发商排除在市场之外，但这种方法并没有成功，如果机构要求等效质量的话。认识到这一点的机构可能会允许替代配方。
11.6.生命周期配方预测
随着物质组成专利即将到期，最近的趋势是改变配方，例如从冻干配方转变为溶液或采用高浓度皮下配方而不是静脉溶液。这种变化旨在使产品更加用户友好，提出了具有挑战性的营销任务。然而，一旦新配方推出，假设任何知识产权问题都已解决，那么获取生物仿制药测试的参考样本就变得具有挑战性。
11.7.替代产品
尽管原始产品最初可能只有有限的展示，但这些可能会随着时间的推移而发展，主要是为了提高可用性，例如使用预填充注射器或注射器而不是小瓶。这些变化影响营销和交付，使报销变得复杂。
11.8.指示和剂量
早期生物药物先驱最初忽视了特定产品用途的专利，如指示，现在已成为标准。几项专利将涵盖几乎所有即将到期的大分子，包括特定剂量、使用条件和剂量计划。例如，AbbVie拥有一项专利，规定每两周精确使用40毫克的阿达木单抗。这些专利旨在防止生物仿制药产品类似于市场上已有的产品，假设监管机构不会允许不同的剂量或指示。然而，意识到风险，监管机构对替代建议持开放态度。尽管如此，这些可能会带来重大挑战。最近出现的专利让主要的生物仿制药开发商感到惊讶，他们可能在临床试验中投入了大量资金，却发现在试验后无法销售药物。生物仿制药开发商不需要调查现有的知识产权，而是要预测潜在的未来发展趋势。
11.9.交付设备
由于这些设备是产品独有的，即使它们由软件制造公司分发给许多客户，原始也可能在交付设备上持有多项专利。所选设备对生物仿制药的市场性有重大影响。
11.10.开发自由操作
确定生物制药公司的自由操作需要一个多方面的策略来识别所有相关的专利和专利申请。从搜索词列表开始至关重要。至少，这个列表应该包括参与发现和物质制造的各方，以及在开发过程中使用的生物制剂的替代名称。
鉴于生物制剂产品涉及多个方面，其历史错综复杂，有可能几个方面都拥有涵盖单一产品的专利。大学或尖端生物技术公司可能发现分子靶标或前导分子，随后选择许可、出售或与制药公司合作进行产品开发。随着药物研究的继续，任何或所有参与方都可能拥有最终产品的专利。
为了识别用于表达生物制剂产品的氨基酸序列的专利，可以在确定特定氨基酸序列后扫描序列数据库。在http://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi上可用的基本局部比对搜索工具（BLAST）是一个适合此类搜索的公共序列数据库。此外，还有像GenomeQuest这样的商业数据库可供选择作为替代搜索提供商。
一旦确定了搜索标准，就需要对专利数据库进行全面搜索。尽管像USPTO和EPO这样的几个公共数据库可以访问，但它们缺乏对开放式运算符的支持，与付费数据库相比，信息检索更具挑战性，后者具有更强大的搜索功能。除了针对产品特定的专利/申请外，检查用于生产生物制剂的通用方法至关重要，例如培养细胞系的培养基和条件，以及表达和纯化单克隆抗体和蛋白质。例如，基因泰克获得了一项通用工艺专利（在http://patft.uspto.gov/netahtml/PTO/srchnum.htm输入6331415），称为Cabilly II，用于单克隆抗体表达。这项专利在2001年发布，涉及干扰行动和重新审查的漫长审查过程后获得，优先权可以追溯到1983年。尽管有这个优先权，该专利在2018年12月18日到期，有效期为17年。其权利要求1特别涉及在单个宿主细胞中生产抗体分子的技术，包括至少重链和轻链的可变域。
将搜索标准输入所选数据库后，需要筛选数百甚至数千项专利。应从搜索结果中选出与生物制药申请人的细胞系、培养基、生产技术、生物反应器技术、纯化过程、配方和测试相关的相关专利。逐项分析这些专利至关重要，以评估它们与申请人市场自由的相关性，为自由操作（FTO）最终意见奠定基础。
确定到期日期和要审查的专利总数至关重要。这包括考虑权利要求的申请日期、USPTO的任何专利期限调整、终端放弃的影响、由于监管批准延迟导致的专利期限延长，以及及时支付维护费。确定到期日期至关重要，因为计划的产品发布前到期的专利可能变得与研究无关。
FTO意见必须评估每个论点，以确定当前流程、产品或治疗指示是否侵犯了专利。需要检查最新的索赔集，以根据当时对索赔的解释和专利申请的专利发放概率来衡量侵权的可能性。假设专利申请可能会被违反。因此，该申请应包括在监视列表中，以监控生物制药产品开发过程中的诉讼。
如果专利在发布前不会到期，并且可能会被认为侵权，生物制药申请人在收到FTO意见后必须制定策略。如果由于成本、时间或产品变更问题而无法绕过专利索赔，挑战专利或向专利所有者请求许可成为一种选择。如果决定对专利提出异议，则必须起草无效意见。这种意见可用于制定针对专利的授权后上诉，或在BPCIA立法规定的专利交换过程中作为谈判工具。
在USPTO授予专利后，有三种途径可以对其进行争议：单方重新审查、双方审查和授权后审查。每种选择都有其自身的优缺点。单方重新审查是最具成本效益的方法，因为它不需要挑战者被命名。然而，一旦提交了初始上诉，挑战者就无法进一步参与，重新审查完全由专利审查小组进行，大约需要两年时间才能完成。
在产品生命周期的早期，就制定了管理产品生命周期的策略。随着产品通过多个生产和监管批准，全面和密集的知识产权战略变得至关重要。在许多临床试验成功后，会出现针对特定治疗和剂量的建议。专利不断涌现，尤其是当组成或基因序列专利即将到期时。作者预计，对药品制造、配方和使用的限制将阻止生物制药公司进入市场。他们还推测，产品设计修改可能导致FDA不再将它们归类为生物制药产品。
12.结论
在生物制药产品的制定中，知识产权发挥着重要作用。尽管对大多数人来说这是一个法律问题，但生物药物技术的复杂性使其成为参与生物制药的所有科学家的关注点。鉴于流程的潜在可专利性和高财务风险，生物制药公司之间的诉讼很常见。本章旨在教育开发、制造和营销团队成员避免诉讼，这是开发高成本和市场进入延迟的主要原因。
识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！
